La terapia medica dell'epatocarcinoma

 

Nei pazienti con HCC avanzato o in cui per le caratteristiche della neoplasia, della patologia di base o del paziente stesso non siano proponibili interventi di tipo radicale (trapianto, chirurgia) o trattamenti locoregionali (PEI, Rafiofrequenze, TACE, etc.) si apre il capitolo della terapia medica dell'HCC. Quanto segue è un tentativo di schematizzazione dell'attuale situazione.

 

Ormonoterapia

Antiestrogeni (Tamoxifene)

I presupposti biologici di questo trattamento stanno nella ormono-dipendenza della proliferazione epatocitaria benigna e maligna; nella presenza di recettori (wild-type, mutated) nell'epatocita e nell'attività biologica specifica del tamoxifene non mediata dal recettore per gli estrogeni su fattori di crescita e proteine medianti i processi di citoproliferazione. La situazione per quanto riguarda la terapia medica dell'epatocarcinoma mediante tamoxifene (TMX) è la seguente: sono stati pubblicati una serie di studi prospettici randomizzati e controllati (1-4) che confermavano una efficacia terapeutica del farmaco. Più di recente Castells et al. (5) in un RCT in doppio cieco su 120 pazienti con HCC non altrimenti trattabile non hanno confermato i dati precedenti e simili risultati ha ottenuto uno studio CLIP al quale il nostro gruppo ha anche partecipato (6). Sono in corso studi con megestrolo, altro farmaco ad azione antiestrogena ma i risultati devono essere ancora pubblicati in estenso.

Antiandrogeni

I presupposti dell'utilizzo di questi farmaci stanno sempre nell' ormonodipendenza della proliferazione neoplastica del fegato anche per gli androgeni, e nella presenza di recettori ormonali nell'epatocita. Gli antiandrogeni sono inutili nella terapia dell'HCC, conclusione basata su tre studi che hanno utilizzato antiandrogeni (4, 7, 8) se non addirittura dannosi.

Immunoterapia

É stato utilizzato l'interferone sul presupposto di ottenere uno stimolo della risposta immune cellulo-mediata anti-tumorale, una stimolazione espressione antigeni HLA ed una attività anti-proliferativa. Lai et al. in un trial clinico randomizzato su 75 pazienti ha ottenuto un aumento non significativo della sopravvivenza nei trattati con IFN e con sopravvivenza ad 1 anno del 15% nei trattati versus 0% nei controlli (9). Sempre lo stesso autore in uno studio simile ma con confronto verso best supportive care ha anche riportato un aumento non significativo della sopravvivenza con tuttavia deterioramento psichico in 6 pazienti trattati.
Infine Falkson et al. (10) in uno studio randomizzato con bIFN versus chemioterapia ha ottenuto un aumento non significativo della sopravvivenza sempre con effetti collaterali neurologici ed ematologici. L' immunoterapia è stata tentata anche con interleukine e cellule LAK. Siamo ovviamente nell'area delle ricerche e prospettive future. I presupposti biologici di questi approcci sono il tentativo di potenziamento risposta immune cellulo-mediata antitumorale. Gli studi sono sperimentali. In uno studio di Fase II in 57 pazienti con HCC non altrimenti trattabile, mediante somministrazione di IL-2 e.v. o in arteria epatica (13 pz.), in associazione a cellule LAK e.v. o intra arteria ha ottenuto il 23% di risposte obiettive, con riduzione di volume superiore al 50% nel 5% dei pazienti trattati. Nel 54% dei casi si è comunque osservata progressione. La qualità di vita dei pazienti è migliorata nel 37% dei casi.

Chemioterapia tradizionale

L'efficacia di questo trattamento, quale che sia il protocollo utilizzato è molto ridotta, e gli effetti collaterali gravi (11).

Terapia genica

Tra i presupposti di questo approccio sono il tentativo di aumentare l'immunogenicità tumorale con l'introduzione di geni per neo-antigeni. La correzione di alterazioni genetiche, ad esempio mediante l'introduzione di p53 wild-type, l'amplificazione della risposta immune mediante l'introduzione di geni per interleuchine o TNF o iniezione di linfociti autologhi geneticamente modificati o infine l'aumento della sensibilità della cellula a farmaci, mediante l'introduzione di geni "suicidi" che metabolizzano a composti tossici gli xenobiotici non tossici.
Siamo in una fase sperimentale ma alcuni dati preliminari sembrano promettenti (12).

Octreotide

Sostanza utilizzata allo scopo di bloccare la crescita neoplastica mediante approccio recettore-mediato. La situazione attuale vede un solo studio di Kouroumalis et al (13) con octreotide in 58 pazienti con HCC avanzato non altrimenti trattabile e con una sopravvivenza mediana di 13 mesi nei trattati versus 4 mesi nei non trattati.
La terapia medica dell'epatocarcinoma non trattabile in modo locoregionale o mediante OLTx costituisce comunque nel suo complesso un problema aperto. Non è infatti oggi possibile, sulla base dei dati presenti in letteratura, fornire linee guida definite. Il presente schema fornisce pertanto un up-date (parziale) di quanto è pubblicato sui vari possibili approcci al problema. La maggior parte dei dati presenti deve essere confermata in RCTs di potenza sufficiente.

 

Conclusioni

In pochi ambiti dell'oncologia si sono a nostro parere fatti progressi quali quelli ottenuti nell'epatocarcinoma nel giro degli ultimi 15-20 anni. Nuove metodiche diagnostiche e terapeutiche sono state introdotte e validate ed altre ancora si affacciano all'orizzonte, quali come detto la terapia genica e terapie basate sull'utilizzo di angiostatine che per brevità non abbiamo citato. La battaglia non è comunque vinta, dato che di fronte ad un evidente vantaggio terapeutico ottenuto nei centri specializzati nella gestione del problema, esiste chiaramente una periferia dove il problema è ancora affrontato in modo irrazionale e che pesa ancora molto sui dati globali di sopravvivenza per la neoplasia, che sono comunque aggravati dalla coesistenza di cirrosi. Il futuro dovrebbe portarci terapie sempre più efficaci sul tumore e sempre meno lesive sul fegato cirrotico che a questo sottostà ed una razionalizzazione dell'indicazione all'OLTx, possibilmente associata all'utilizzo di nuovi approcci che garantiscano una maggiore disponibilità di organi trapiantabili a garantire una cura sia per il tumore stesso sia per il paziente che ne è portatore e rimane comunque affetto da cirrosi in tutte le rimanenti opzioni terapeutiche. Il campo della terapia medica è in particolare quello che maggiormente necessita di sviluppo, all'interno di questo scenario, e lo sviluppo dovrebbe venire, più che dalla terapia convenzionale o dall'ormonoterapia, dall'utilizzo di nuovi approcci, quali gli inibitori dell'angiogenesi o la terapia genica.

 

Bibliografia

  1. Farinati F, Salvagnini M, De Maria N et al: Unresectable hepatocellular carcinoma: a prospective controlled trial with tamoxifen. J Hepatol 1990; 11: 297.

  2. Martinez Cerezo FJ, Tomas A, Donoso L, Enriquez J, Guarner C, Balanzo J, Martinez Nogueras A, Vilardell F: Controlled trial of tamoxifen in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Hepatol 1994; 20 (6): 702-6.

  3. Elba S, Giannuzzi V, Misciagna G, Manghisi OG: Randomized controlled trial of tamoxifen versus placebo in operable hepatocellular carcinoma. Ital J Gastroenterol 1994; 26: 66.

  4. Manesis EK, Gianoulis G, Zouboulis P : Treatment of hepatocellular carcinoma with combined suppression and inhibition of sex hormones: a randomized controlled trial. Hepatology 1995; 21(6): 1535-1542.

  5. Castells A, Bruix J, Bru C, Ayuso C, Roca M, Boix L, Vilana R, Rodes J: Treatment of hepatocellular carcinoma with tamoxifen: a double-blind placebo-controlled trial in 120 patients. Gastroenterology 1995; 109 (3): 917-22.

  6. Tamoxifen in treatment of hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial CLIP Group. Lancet 1998; 352 (9121): 17-20.

  7. Chao Y, Chan WK, Huang YS, Teng HC, Wang SS, Lui WY, Whang-Peng J, Lee SD: Phase II study of flutamide in the treatment of hepatocellular carcinoma. Cancer 1996; 77(4): 635-9.

  8. Grimaldi C, Bleiberg H, Gay F, Messner M, Rougier P, Kok TC, Cirera L, Cervantes A, De Greve J, Paillot B, Buset M, Nitti D, Sahmoud T, Duez N, Wils J: Evaluation of antiandrogen therapy in unresectable hepatocellular carcinoma: Results of European Organization for Research and Treatment of Cancer multicentric double-blind trial. J Clin Oncol 1998; 16(2): 411-7.

  9. Lai CL, Lau JY, Wu PC, Ngan H, Chung HT, Mitchell SJ, Corbett TJ, Chow AW, Lin HJ: Recombinant interferon-alpha in inoperable hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Hepatology 1993; 17(3): 389-94.

  10. Falkson G, Lipsitz S, Borden E, Simson I, Haller D: Hepatocellular carcinoma. An ECOG randomized phase II study of beta-interferon and menogaril. Am J Clin Oncol 1995; 18(4): 287-92.

  11. Simonetti RG, Liberati A, Angiolini C, Pagliaro L: Treatment of hepatocellular carcinoma: a systematic review of randomized controlled trials. Ann Oncol 1997; 8: 117-36.

  12. Schuster MJ, Wu GY: Gene therapy for hepatocellular carcinoma: progress but many stones yet unturned!. Gastroenterology 1997; 112: 656-9.

  13. Kouroumalis E, Skordilis P, Thermos K, Vasilaki A, Moschandrea J, Manousos ON: Treatment of hepatocellular carcinoma with octreotide: a randomized controlled study. Gut 1998; 42: 442-7.


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